*代细胞因子

*代细胞因子​

白血病抑制因子（Leukaemia Inhibitor Factor, LIF）是典型的多功能生长因子，对于细胞生长、增殖与分化有着广泛的作用，与胚胎发育，神经发育和造血系统的发育有密切的。LIF是目前研究zui多、应用zui广的一种胚胎干细胞分化抑制因子，主要应用于胚胎干细胞的体外培养和研究。

胚胎干细胞（Embryonic Stem Cell, ESC）来源于体外受精后发育至囊胚期的内细胞团细胞，可在体外培养进行长期的自我更新，具有较高的端粒酶活性。胚胎干细胞具有多分化潜能，可以分化为三个不同胚层的细胞和生殖细胞。

LIF可与胚胎干细胞表面的LIFR/gp130受体结合，通过几个重要的信号通路起作用：

• LIF激活JAK-STAT3通路抑制ES细胞分化。
• LIF激活PI3K通路维持ES细胞的自我更新。
• LIF激活SHP-2-Ras-ERK通路

生长分化因子-15 (GDF15)：也称为胎盘转化生长因子。它是肿瘤坏死因子-β超家族的一个成员，主要在胎盘组织表达，在胰腺、肾脏、前列腺和结肠组织中呈低表达。生长分化因子-15的前体蛋白有 308 个氨基酸残基组成，经过酶切修饰后形成一个羧基端多肽含有 9 个半胱氨酸残基，因此，生长分化因子-15可以形成二聚体或多聚体结构。研究资料表明，血清生长分化因子-15和年龄、C 反应蛋白等有正相关关系。慢性心脏衰竭患者血清生长分化因子-15含量明显上升，而且和疾病的严重程度和预后有相关性。提示生长分化因子-15是慢性心脏衰竭的生物标本物。

激活素(Activin A)是转化生长因子(TGF)β家族的一种分泌蛋白，可控制胚胎轴发育为有功能的前肠源性组织，调解多种细胞的生长和分化。多种研究表明，其能诱导胰腺β细胞的分化。尤其与其他因子的联合作用后能发挥更显著的诱导作用。如activin A联合全反式维甲酸可以更有效地诱导鼠ESC为产胰岛素细胞，而activin与BTC共同作用可以转化新生大鼠导管细胞为产胰岛素细胞。卵泡抑素(follistatin)和表皮生长因子相关肽(Cripto)是activins2的天然拮抗剂，有研究表明了胰岛分化阶段导管上皮细胞里的activins及其抑制因子follistatin和Cripto都有所增加,卵泡抑素抑制activin的同时，能显著促进胰腺导管细胞新生而减少β细胞的分化，故选择抑制activin信号途径可运用于扩增前体细胞，而激活activin有利于β细胞的分化。这些结果表说明,胰腺生长和分化之间的平衡可通过activin信号途径的精确调节来实现。同时它还被广泛用于干细胞研究，用来诱导分化的胚胎干细胞形成内胚层。

白细胞介素-4（白介素-4, Interleukin-4, IL-4）是II型辅助T细胞（Th2细胞）分泌的细胞因子。白细胞介素-4的生物作用，包括刺激活化B细胞和T细胞增殖、 CD4+T细胞分化成II型辅助T细胞. 它也在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用。白细胞介素-4诱导B细胞抗体类别转换向IgE，上调第二型主要组织兼容性复合体的产生。这一因子是由M.霍华德、W.保罗和E. 委特塔（Vitetta）在1982共同发现的。四年后人类白细胞介素-4的核苷酸序列中被分离，证实它与一小鼠蛋白B细胞刺激因子-1（BCSF-1）类似.

白介素2（IL-2）又称为T细胞生长因子(T cell growth factor, TCGF)，是引起T细胞增殖zui重要的细胞因子。IL-2通过与T细胞表面的IL-2受体(IL-2R)的特异性结合而促使T细胞活化，并进入细胞分裂状态。此外，IL-2还可刺激NK细胞的生长并增强其杀伤能力。IL-2与白介2家族的其他T细胞生长因子通过共用受体可活化和扩增CD4+与CD8+ T细胞。IL-2对T细胞和NK细胞的激活作用通过自分泌和旁分泌方式进行。与T细胞不同，NK细胞不表达a受体亚单位，因此对IL-2亲和力较低。但IL-2能促进NK细胞增殖，增强细胞活性和其他细胞因子的分泌。B细胞也受IL-2激活，从而增殖和分化。

碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）是成纤维细胞生长因子蛋白（fibroblast growth factors，FGFs）家族中的一员。目前已发现至少22种FGF，其中N3F-1（aFGF）、FGF-2（bFGF）及FGF-7的研究较为深入。bFGF是哺乳动物和人体中一种非常微量的活性物质，具有广泛的生理功能和重要的临床应用价值。bFGF不仅能刺激新生血管形成，参与创伤愈合和组织再生，促进胚胎组织发育和分化等，此外还与肿瘤的发生发展密切相关。近年来，重组bFGF已被应用于临床治疗创伤、溃疡及神经系统等疾病。

人碱性成纤维细胞生长因子重组蛋白是在大肠杆菌中重组表达的，是一条单链、非糖基化的多肽链，包含有155个氨基酸，分子量为17353Da。该人碱性成纤维细胞生长因子重组蛋白zui终由标准的色谱技术纯化出。

TNF-a可下调未成熟DC的巨胞饮作用和表面Fc受体的表达，上调细胞表面 MHC I类、II类分子和B7家族分子(CD80, CD86等)的表达，使未成熟DC分化为成熟DC(mature DC)，此时DC的抗原摄取和加工能力明显减弱，而抗原递呈能力显著增强，可*的激活T细胞。TNF刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig分泌。TNF-α在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞，或抑制增殖作用。（如小鼠成纤维细胞株L929）可明显增TNF-α杀伤肿瘤细胞活性。提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。

白细胞介素7是白介2相关细胞因子家族的一员，通过受体的Yc亚单位，刺激T细胞的存活、增殖与平衡。与白介2相比，白细胞介素7可选择性扩增CD8+ T细胞，而不是CD4+FOXP3+ Treg细胞。在小鼠模型中，重组白细胞介素7在注射疫苗或细胞治疗中可扩增抗原特异性T细胞，并在两项人体试验中得到验证。另外一项关于IL-7的临床数据显示其能够促进化疗或造血干细胞移植后的T细胞恢复。

白细胞介素15是白介2细胞因子家族成员之一，通过Yc受体亚单位发挥生物学功能。目前已有多项针对肿瘤和血液肿瘤的治疗进入临床。虽然白介素2与白介素15都参与早期T细胞增殖与激活。白介15的抗肿瘤活性还来源于通过非抗原特异性方式直接激活CD8+ 效应T细胞。白介15针对免疫细胞治疗的研究已经进入I期临床。

白细胞介素18属白介素-1家族，与IL-12相比具有更强的诱导产生伽马干扰素的能力。IL-18能刺激CD3单抗，活化的T细胞增殖；IL-18作为NK细胞的激活剂，能够增强NK细胞的细胞毒性作用。

IL-1a可以介导外周血淋巴细胞表面上调表达IL-2R。当IL-1a与IFN-gamma(Cat.No:)和激活性CD3单抗合用时，可以明显提高CIK 的细胞毒作用。IL-1a可体外刺激CD4+T细胞的增殖，诱导IL-2的产生，共刺激CD8+/IL1R+T细胞活化，并刺激成熟的B细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。

人源CD3单抗：志道生物的重组人源化OKT3是在OKT3的基础上，经过人源化改造，并通过基因工程方法生产的T细胞激活性抗体。在保持了OKT3单抗对T细胞激活能力的前提下，zui大程度上消除了鼠源性抗体的免疫原性，并采用基因工程细胞株生产，真正做到无血清无动物来源，产品的稳定性与安全性得到极大的提高。

PD1全人单抗可以有效地封闭PDL1和PD1的结合，并且不会引起HAMA反应（人抗鼠抗体反应）。PD1的抗体已作为广谱性抗肿瘤药物被接受，也可能成为zui有效地平衡细胞治疗的工具。PD1是激活的T细胞、B细胞以及髓样细胞膜表面重要的免疫调控受体。与配体PDL1和PDL2结合，抑制T细胞增殖和细胞因子分泌，影响细胞治疗的效果。近来研究发现，DC细胞含有PDL1，DC-CIK联合治疗时，PDL1可能是潜在的细胞治疗的负调节因素。PD-1主要在活化的T、B和NK等细胞上呈诱导性表达,PD-1有PD-L1(B7-H1,CD274)和PD-L2(B7-DC,CD273)两个配体。PD-L1广泛组成性表达于多种实质器官组织、免疫细胞以及多种类型的肿瘤细胞上,而PD-L2仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞、骨髓来源的基质细胞和个别肿瘤细胞株。PD-1随T细胞活化程度逐步上调表达,与PD-L结合后引发抑制信号的产生，致使效应性T细胞失能并及时进入凋亡。

GM-CSF在体外可刺激中性粒细胞和巨噬细胞的集落形成，并具有促进早期红巨核细胞、嗜酸性祖细胞增殖和发育的功能。GM-CSF是发现zui早的对于DC有作用的细胞因子之一。GM-CSF在DC培养中的功能是促进单核细胞向大巨噬样细胞分化，促进细胞表面MHC II类分子的表达，从而增强细胞的抗原递呈功能。此外，GM-CSF还可促进DC的存活。GM-CSF在多种肿瘤模型中表现出激活免疫反应的活性。GM-CSF抗肿瘤活性来源于其激活巨噬细胞和树突状细胞（DCs）的生物学功能。GM-CSF还能促进DC细胞成熟，促进共刺激分子上调和CD1d受体表达，从而参与抗原呈递功能。早期的研究表明CD4+和CD8+ T细胞参与了GM-CSF激活的抗肿瘤免疫。zui近的研究表明GM-CSF参与的抗肿瘤活性中，NKT起到重要作用。